От чего страдают сверхлюди: обратная сторона полезных мутаций

Причины возникновения мутаций у живых организмов

По причинам возникновения различают спонтанные и индуцированные мутации.

  • Спонтанные (самопроизвольные) мутации возникают без видимых причин. Эти мутации иногда рассматривают как ошибки трех Р: процессов репликации, репарации и рекомбинации ДНК. Это означает, что процесс возникновения новых мутаций находится под генетическим контролем организма. Например, известны мутации, которые повышают или понижают частоту других мутаций; следовательно, существуют гены-мутаторы и гены-антимутаторы. В то же время, частота спонтанных мутаций зависит и от состояния клетки (организма). Например, в условиях стресса частота мутаций может повышаться.
  • Индуцированные мутации возникают под действием мутагенов.

Хромосомные мутации

Хромосомные мутации подразделяются на виды:

— делеция – выпадение участка хромосомы (рис. 6).

Рис. 6. Делеция

— дупликация – удвоение какого-то участка хромосом (рис. 7).

Рис. 7. Дупликация

— инверсия – поворот участка хромосомы на 180, в результате чего в этом участке гены расположены в последовательности, обратной по сравнению с нормой (рис. 8).  

Рис. 8. Инверсия

— транслокация – перемещение какого либо участка хромосомы в другое место (рис. 9).

Рис. 9. Транслокация

При делециях и дупликациях изменяется общее количество генетического материала, степень фенотипического проявления этих мутаций зависит от размеров изменяемых участков, а также от того, насколько важные гены попали в эти участки.

При инверсиях и транслокациях изменение количества генетического материала не происходит, изменяется лишь его расположение. Подобные мутации нужны эволюционно, так как мутанты часто уже не могут скрещиваться с исходными особями.

Список литературы

  1. Мамонтов С.Г., Захаров В.Б., Агафонова И.Б., Сонин Н.И. Биология, 11 класс. Общая биология. Профильный уровень. – 5-е издание, стереотипное. – Дрофа, 2010.
  2. Беляев Д.К. Общая биология. Базовый уровень. – 11 издание, стереотипное. – М.: Просвещение, 2012.
  3. Пасечник В.В., Каменский А.А., Криксунов Е.А. Общая биология, 10-11 класс. – М.: Дрофа, 2005.
  4. Агафонова И.Б., Захарова Е.Т., Сивоглазов В.И. Биология 10-11 класс. Общая биология. Базовый уровень. – 6-е изд., доп. – Дрофа, 2010. 

Дополнительные рекомендованные ссылки на ресурсы сети Интернет

  1. Интернет портал «genetics.prep74.ru» (Источник)
  2. Интернет портал «shporiforall.ru» (Источник)
  3. Интернет портал «licey.net» (Источник)

Домашнее задание

  1. Где чаще всего встречаются геномные мутации?
  2. Что такое полиплоидные организмы?
  3. На какие виды подразделяются хромосомные мутации?

Виды мутаций

Мутации происходят не по какой-то одной причине. Это целый процесс, который становится возможным на клеточном уровне организма. К настоящему времени ученые выделяют
4 основных вида мутаций:

  • Генные;
  • Хромосомные;
  • Геномные;
  • Цитоплазматические.

Ученые пришли к выводу, что большинство из мутаций вредны, и природа устроена так, что из-за естественного отбора они исчезают у людей самостоятельно. Однако выделяют и такие мутации, которые повышают жизнеспособность организма. Тем более некоторые изменения генов могут быть вредны в одних условиях окружающей среды, но при этом полезны в других.

Различают два подвида мутаций:

  • Спонтанные
  • Индуцированные

Спонтанные мутации возникают случайно — например, если в стаде овец внезапно родилась овца с более короткими ногами. Или появление черной зебры среди обычных, кошек с белыми лапами и так далее. Спонтанные мутации бывают и у человека, причем вы можете даже не знать о том, что в вашем организме происходят какие-то изменения. Они чаще всего носят «косметический» характер и представляют собой изменение комбинации генов.

Появление черной зебры сначала посчитали аномалией и даже связали с религией

Индуцированные мутации являются «искусственными» и возникают под воздействием химических веществ, различных излучений, биологических объектов, например, вирусов. Да, именно такие мутации есть у большинства супергероев из комиксов — от «Человека-паука» до «Росомахи» (ну или «Дедпула», раз уж на то пошло).

Индуцированные мутации в кино дают супергероям сверхспособности

Генные мутации

При таком виде мутаций, как правило, затрагивается только один конкретный ген.
Генные мутации возникают как при замещении одного гена другим, так и при выпадении какого-то гена из общей цепочки или при перевороте участка молекулы ДНК, который затрагивает один ген.

При генной мутации происходит изменение только одного гена

Подобные мутации могут быть как спонтанными, так и индуцированными: например, та же
черная зебра стала такой, потому что ген, отвечающий за изменение ее цвета, был заменен другим по естественной причине. Также генные мутации возникают при облучении, контакте с химическими веществами или вирусами.

Хромосомные мутации

При хромосомных мутациях затрагивается не один ген, а несколько. Такие мутации гораздо более опасные, чем просто генные: если изменению подвержено слишком много генов, клетка уже не может делиться и начинает самоуничтожаться. Известны случаи, когда некоторые люди и животные погибали из-за таких мутаций, поскольку хромосомы в их клетках утрачивались или удваивались, что приводило к нарушению обменных процессов в организме.

Хромосомные мутации затрагивают сразу несколько генов

При
хромосомных мутациях возможно как выпадение участка хромосомы, так и удвоение хромосомы, поворот участка хромосомы на 180 градусов или даже ее перемещение в другое место. Это приводит к болезням Прадера-Вилли (ожирение, низкий рост и интеллект одновременно) и Вольфа-Хиршхорна (задержка умственного развития).

Делеция – выпадение участка хромосомы

Дупликация – удвоение какого-то участка хромосом

Инверсия – поворот участка хромосомы на 180 градусов

Транслокация – перемещение какого либо участка хромосомы

Геномные мутации

Этот вид мутаций еще страшнее, поскольку затрагивает не один или несколько генов, а целый геном.
Геномный вид мутаций возникает в следствие ошибок при расхождении хромосом. Причем он довольно интересный: если изменение хромосом кратное, то в организме увеличиваются клетки и внутренние органы — такие мутации ученые ранее наблюдали у некоторых растений и животных.

Кукуруза растет благодаря геномной мутации

Однако если количество хромосом меняется не кратно, в организме происходят отрицательные процессы. К примеру, для человека характерна мутация трисомия 21: в этом случае не расходится двадцать первая пара хромосом, в результате ребенок получает не две двадцать первые хромосомы, а три. Это приводит к развитию синдрома Дауна, в результате чего ребенок получается умственно и физически неполноценным.

Цитоплазматические мутации

Они возникают вследствие нарушения ДНК митохондрий, из которых состоят клетки. Это одни из самых редкий мутаций, которые еще слабо изучены. Однако ученые уже пришли к выводу, что
цитоплазматические мутации приводят к нарушению зрения и проблемам с центральной нервной системой. Есть теория, что данный вид мутаций также отвечает за появление сахарного диабета.

Причины появления

Геномы животных и человека относительно стабильны, что сохраняет видовую структуру и возможность нормального развития. Для поддержания этого процесса в клетках работают репарационные системы, они исправляют нарушения в цепи ДНК. Но если бы изменения вообще не могли сохраняться, то живые организмы не приспособились бы к новым условиям обитания. Процесс эволюции остановился бы. Большое значение для создания должного уровня наследственной изменчивости имеют мутации.

Термин впервые встречается в работе де Фриза «Мутационная теория». В этом труде ученый выявил прерывистые скачкообразные изменения в цепи ДНК. Он выделил основные особенности мутации:

  • формы константы;
  • возможность вторичного возникновения;
  • разделение на полезные и вредные;
  • зависимость от количества исследованных видов.

Существует два типа мутаций — индуцированные и спонтанные. В первом случае изменения возникают из-за наследственности, а у предков они появлялись из-за неблагоприятных условий окружающей среды или в результате экспериментов. Спонтанные зарождаются самопроизвольно в течение всей жизни даже при нормальных условиях обитания. Они встречаются с довольно маленькой частотой на нуклеотид за клеточную генерацию.

Типы точечных мутаций

подмена

замещающая мутация происходит, когда один базовая пара заменяется другим. Например, это может произойти, когда один нуклеотид, содержащий цитозин, случайно заменит один, содержащий гуанин. Существует три типа мутаций замещения:

бессмысленная мутация происходит, когда один нуклеотид замещен, и это приводит к образованию стоп кодон вместо кодона, который кодирует аминокислоту. Стоп-кодон определенной последовательности оснований (TAG, TAA или TGA в ДНК и UAG, UAA или UGA в РНК), который останавливает продуцирование аминокислотной цепи. Он всегда обнаруживается в конце последовательности мРНК, когда белок продуцируется, но если замещение вызывает его появление в другом месте, это преждевременно завершит аминокислотную последовательность и предотвратит продуцирование правильного белка.

Как бессмысленная мутация, миссенс мутация происходит, когда один нуклеотид замещен и образуется другой кодон; но на этот раз образующийся кодон не является стоп-кодоном. Вместо этого кодон производит другую аминокислоту в последовательности аминокислот. Например, если миссенс-замена меняет кодон с AAG на AGG, вместо лизина будет образовываться аминокислота аргинин. Миссенс-мутация считается консервативной, если аминокислота, образованная в результате мутации, обладает свойствами, аналогичными той, которая должна была образоваться вместо этого. Это называют неконсервативным, если аминокислота имеет различные свойства, которые строят и выполняют функцию белка.

В тихая мутация нуклеотид замещен, но в любом случае получается та же аминокислота. Это может произойти, потому что несколько кодонов могут кодировать одну и ту же аминокислоту. Например, AAG и AAA оба кодируют лизин, поэтому, если G заменить на A, образуется одна и та же аминокислота, и на белок это не повлияет.

Это изображение изображает различные типы мутаций замены точки. Он показывает кодон ДНК, полученный кодон РНК и произведенную аминокислоту.

Вставка и удаление

Инсерционная мутация возникает, когда к последовательности оснований добавляется дополнительная пара оснований. делеционная мутация противоположность; это происходит, когда базовая пара удаляется из последовательности. Эти два типа точечных мутаций сгруппированы вместе, потому что они оба могут существенно повлиять на последовательность производимых аминокислот. При добавлении или удалении одной или двух оснований все трехосновные кодоны изменяются. Это называется мутация сдвига кадров, Например, если последовательность кодонов в ДНК обычно представляет собой CCT ATG TTT и между двумя цитозиновыми основаниями добавляется дополнительный A, вместо этого последовательность будет считывать CAC TAT GTT T. Это полностью изменяет аминокислоты, которые будут продуцироваться, что в Поворот изменяет структуру и функцию получаемого белка и может сделать его бесполезным. Точно так же, если одна база была удалена, последовательность также изменилась бы.

Химические

Химические факторы, среди прочих, наиболее распространены в окружающей среде. Источниками мутагенов такого характера могут служить:

  • Продукты нефтяной переработки.
  • Некоторые из лекарственных препаратов.
  • Многие химические пищевые добавки.
  • Некоторые представители пестицидной группы.
  • Растворители органического происхождения.
  • Кислоты и щелочи.

Также к химическим факторам можно отнести определенную группу вирусов, нуклеиновые кислоты которых оказывают мутагенное воздействие.

Пагубное влияние многих соединений было обнаружено сравнительно недавно, менее ста лет назад. За этот период было открыто огромное количество веществ, которые окружают человека в повседневной жизни и приводят к мутационным изменениям.

Химические мутагены опасны также и тем, что одновременно с развитием мутаций они могут оказывать канцерогенное влияние, то есть провоцировать образование злокачественных и доброкачественных опухолей.

Обнаружены участки генома, связанные с тяжелым течением Covid-19

Мария Азарова, Naked Science

На протяжении коронавирусной пандемии ученых преследует вопрос: почему одни люди, заболевшие Covid-19, вовсе не испытывают симптомов и почти незаметно переносят инфекцию, а другим требуется скорая медпомощь, вплоть до реанимации и ИВЛ? Исследователи предложили достаточно гипотез, выявив десятки факторов, ответственных за тяжелое течение болезни, среди которых – принадлежность к мужскому полу, наличие хронических заболеваний, лишний вес, пожилой возраст и так далее. Теперь подтвердились давние догадки: за уязвимость к SARS-CoV-2 отвечают еще и гены.

Сотрудники Института молекулярной медицины Финляндии при Хельсинкском университете, Массачусетского технологического института и Гарварда представили некоторые выводы стартовавшего прошлой весной масштабного проекта Covid-19 Host Genomics Initiative, изучающего геном человека в контексте пандемии коронавируса и объединившего свыше трех тысяч специалистов из 25 стран. Предварительные результаты опубликованы в журнале Nature (Mapping the human genetic architecture of COVID-19).

Ученые проанализировали генетический материал 49 562 жителей 19 разных государств с подтвержденным Covid-19 и двух миллионов здоровых людей, данные о которых брали из многочисленных биобанков, клинических исследований и от генетических компаний, таких как 23andMe. Целью было определить, какие фрагменты ДНК человека коррелируют с тяжелой формой коронавирусной инфекции.

В итоге удалось выявить 13 значимых для всего генома локусов – местоположений определенного гена на спирали ДНК, – которые связаны с инфекцией или тяжелыми проявлениями COVID-19. Некоторые из них соответствуют легочным или аутоиммунным и воспалительным заболеваниям, для которых ученые ранее показали связь с Covid-19. Из 13 локусов два чаще встречались среди пациентов восточноазиатского или южноазиатского происхождения, нежели среди населения Европы.

Исследователи обращают внимание на локус гена FOXP4, вариации которого связаны как с раком легких, так и с тяжелой формой Covid-19. Следовательно, его ингибирование может быть частью лечения

Варианты генов ABO, SLC6A20, TYK2 и DPP9 тоже коррелировали с течением инфекции. Другие гены, по словам ученых, находятся на пока не исследованных локусах третьей и других хромосом, их роль еще не определили.

Конечно, не каждый идентифицированный локус отвечал за уязвимость к коронавирусу. Поэтому потребуется время, чтобы найти окончательное объяснение тому, как соотносятся вирус и ДНК человека. По мере поступления новой информации авторы проекта планируют обновлять результаты, а в итоге Covid-19 Host Genomics Initiative должно помочь определить цели для будущих методов лечения и продемонстрировать силу генетических исследований в изучении инфекционных заболеваний.

Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru

Определение

Это понятие довольно часто находится на слуху у современного человека, но мало кто знает, что такое мутаген.

Так называют некоторую совокупность факторов, которая оказывает серьезное влияние на организм и влечет за собой определенные мутации, иными словами — наследственные изменения.

Впервые мутации были получены во время экспериментальной работы, в процессе которой на дрожжи воздействовали изучением такого радиоактивного элемента, как радий.

Мутагены — это определенный набор факторов, который воздействует на организм, внося изменения в структуру генетического аппарата. Эти изменения могут наблюдаться на разных уровнях: от генных до хромосомных.

Учитывая то, что мутагены — это множество факторов, их можно подразделить на:

  • Физические.
  • Биологические.
  • Химические.

Кому это нужно?

Тем, у кого развилась резистентность опухоли или непереносимость ко всем препаратам из стандартного протокола лечения. Ситуация, когда «все перепробовали — не помогло».

В принципе, нынешние стандарты лечения, особенно европейские и американские протоколы (NCCN), которые мы применяем в международной клинике Медика24, обладают хорошим терапевтическим потенциалом — не зря они считаются «золотым стандартом» лечения в онкологии.

По этим стандартам, сначала назначают препараты 1-й линии терапии — те, что статистически лучше всего помогают при данном диагнозе. Смотрят динамику. Если опухоль не реагирует на лечение или — что хуже — прогрессирует — переходят к препаратам 2-й линии — тем, что по результатам исследований давали чуть менее успешное лечение. Если эти препараты тоже перестают помогать — идем к 3-й линии, и т. д. Многим пациентам длины этой «цепи» хватает до конца жизни.

Но регулярно, к сожалению, врачи оказываются в тупике: в ситуации, когда все линии «протокольной» терапии закончились, а пациент жив и прогрессирует. Коварство раковых опухолей — в их изменчивости. Они очень быстро мутируют дальше, и приспосабливаются к любым условиям, к любым препаратам. Для пациента это означает развитие резистентности — все препараты, прописанные в протоколах лечения, перестали действовать на его опухоль.

Нужно продолжать лечение — а у врача закончились «инструменты», предписанные официальными стандартами лечения. Есть другие препараты, есть право назначить их off-label, вне стандартных линий терапии. Но как узнать, какое лекарство выбрать?

В этом случае молекулярно-генетическое исследование и дает нам понимание, какой препарат будет эффективен против данной опухоли, именно с этим набором мутаций. Назначение такого препарата позволяет выиграть главный для онкопациента ресурс — время.

Сигнальный путь EGFR и мутации генов семейства RAS при колоректальном раке

Постоянная активация сигнального каскада рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) является одной из ведущих причин опухолевой трансформации и прогрессии.

Причинами подобной активации могут быть:

  1. Увеличение количества молекул рецептора на мембране клеток.
  2. Мутации в структуре рецептора, позволяющие ему генерировать сигнал без участия лиганда.
  3. Мутации других генов-участников каскада, способных активировать его вне зависимости от статуса EGFR.

Для колоректального рака характерны 1 и 3 пути активации.

Блокада сигнального каскада EGFR с помощью моноклональных антител, связывающихся с рецептором, показала высокую клиническую эффективность при целом ряде опухолей, в том числе при колоректальном раке. Однако использование этих препаратов в неселектированной группе больных приводило к ответу на лечение лишь у 25% пациентов.

Первоначальный молекулярный анализ образцов пациентов, участвовавших в исследованиях OPUS и CRYSTAL, показал, что существенную роль в резистентности опухоли к терапии моноклональными антителами играют мутации гена KRAS, одного из участников внутриклеточной части сигнального каскада EGFR.

Однако дальнейшие исследования показали, что не меньшее значение в определении полноты противоопухолевого ответа играют и другие участники сигнального пути, начинающегося с рецептора EGFR: гены RAS-RAF-MEK-ERK-МАРК.

На заметку:

Наследственные заболевания — это заболевания, обусловленные генными или хромосомными мутациями.
При совпадении у партнеров статусов носительства определенных болезней есть высокий риск рождения ребенка с наследственным заболеванием

Поэтому при планировании беременности важно пройти генетическое тестирование.
Мутации, из-за которых возникают наследственные заболевания, могут иметь доминантный или рецессивный характер наследования. При доминантном наследовании только одна копия гена — от матери или отца — должна иметь мутацию для проявления признака или заболевания

А при рецессивном типе человек наследует две измененные копии одного и того же гена.
Большинство наследственных заболеваний неизлечимы. Течение некоторых из них можно контролировать с помощью лекарств и диеты.
Определить наличие и риск развития наследственного заболевания можно с помощью Генетического теста Атлас.

Определение точечной мутации

Точка мутация это тип мутации в ДНК или РНК, то клетка Генетический материал, в котором один нуклеотид База добавлена, удалена или изменена. ДНК и РНК состоят из множества нуклеотидов. Есть пять различных молекул, которые могут составлять азотистые основания на нуклеотидах: цитозин, гуанин, аденин, тимин (в ДНК) и урациле (в РНК), сокращенно C, G, A, T и U. Специфическая последовательность нуклеотидов кодирует всю информацию для проведения всех клеточных процессов. В общем, мутация это когда ген изменяется через изменение структуры ДНК; это может относиться даже к целым разделам хромосом. Точечная мутация специфична, когда каким-либо образом изменяется только одно нуклеотидное основание, хотя в одной цепи ДНК или РНК могут возникать множественные точечные мутации.

Виды

Возникновению мутаций способствуют различные факторы. На основании этого различают следующие их виды:

Генные 

Связаны с изменением строения одного гена. Данный характер изменений затрагивает в результате нарушений при репликации (удвоении) последовательность нуклеотидов. Различают следующие их разновидности:

  • инсерции (вставка молекул ДНК в ген);
  • инверсия (поворот фрагмента ДНК на 180 градусов);
  • дупликация (удвоение сегмента ДНК);
  • деления (утрата сегмента ДНК).

Пример: развитие заболевания серповидноклеточной анемии.

Хромосомные

Происходящие изменения затрагивают строение хромосом. Различают их:

  • перенос;
  • поворот на 180 градусов;
  • удвоение;
  • выпадение участка хромосомы.

Причиной появления таких мутаций является сбой в работе кроссинговера.

Пример: рождение детей с синдромом «кошачьего крика».

Геномные

Возникают вследствие изменения хромосом. К примеру, развитие у растений полиплоидии (кратного увеличения хромосом). Полиплоидию вызывают нарушения хода мейоза и митоза. Именно геномные мутации приводят к возникновению различных форм рака. Геномные мутации появляются вследствие нарушения процесса расхождения хромосом.

Пример: увеличение в геноме человека числа хромосом на 1 единицу (47 вместо положенных 46) приводит к развитию синдрома Дауна.

Соматические

Мутированию подвержены и соматические клетки. Не передаются по наследству при половом процессе, но наследуются вегетативно у растений и почковании у кишечнополостных.

Пример: появление белой пряди волос.

Цитоплазматические

Происходящие изменения затрагивают ДНК, находящуюся в пластидах и митохондриях. Такие мутации передаются только у женщин из-за того, что из сперматозоидов пластиды с митохондриями не проникают внутрь зиготы.

Пример: пестролистность у растений.

Сложность в том, что каждая опухоль уникальна по своему набору «мишеней»-мутаций

Так же, как уникален код ДНК у каждого человека — неповторимы и опухоли. Ведь они «рождены» из собственных клеток организма. Не существует опухолей с одинаковыми генно-молекулярными свойствами. Поэтому создать универсальную «таблетку» от рака — принципиально невозможно. Рак — слишком индивидуальное заболевание.

Но и лечение для него должно быть соответствующее — индивидуально подобранное для конкретного пациента — на основе того, что мы определяем мутации в его опухолевых клетках.В совсем недалеком прошлом злокачественные опухоли можно было классифицировать только по гистологии, то есть в зависимости от того, в каком органе они возникли, и как выглядели раковые клетки под микроскопом.

Чтобы эффективно использовать таргетную терапию, этого мало. Врач должен знать, какие мутации есть в опухолевых клетках у конкретного пациента, присутствуют ли в них биомаркеры-«мишени» для того или иного препарата. Персонализированная медицина, как она есть.

Для этого мы и применяем молекулярно-генетические исследования. Чтобы найти «мишени», по которым нужно прицельно бить таргетными и иммунотреапевтическими препаратами — нужно определить, из каких генов собрана ДНК опухоли, и какие гены в ней — «сломаны». В результате:

  • узнаем чувствительность опухоли к препаратам;
  • выясним, есть ли у опухоли устойчивость к определенным лекарствам;
  • обнаружим генетические особенности, которые дают гиперчувствительность к препаратам;
  • подберем новое лечение, если опухоль перестала отвечать на стандартную терапию;
  • обнаружим опухоль/метастаз на очень ранней стадии — по обрывкам ее ДНК в крови;
  • можем прогнозировать благоприятное или агрессивное течение заболевания.

Образцом выступает чаще всего ткань опухоли, либо взятая во время операции по удалению первичного очага, либо биопсия — микроскопический кусочек опухоли берут специальной тонкой длинной иглой.

Можно поискать ДНК опухолевых клеток в крови — тогда нужна так называемая жидкостная биопсия, две пробирки с кровью по 8,5 мл.

При биопсии мы часто сталкиваемся с тем, что многие пациенты боятся вообще трогать опухоль — опасаются, что ее это спровоцирует на рост. На сегодня не доступны какие-либо исследования, которые бы показали такую взаимосвязь. Конечно, биопсию надо выполнять правильно. У нас чаще всего врачи при заборе биоптата помечают место входа иглы: либо делают маленькую татуировочку (есть и такой инструмент ), либо скобку (хирургическую) ставят. Если потом понадобится операция, они иссекают весь этот ход, где была игла — от кожи до опухоли — так мы делаем шанс распространения раковых клеток за пределы опухоли еще меньше.

Далее образцы отправляются в лабораторию молекулярно-генетически исследований.

Там из образца выделяют опухолевую ДНК и секвенируют ее. То есть — «прочитывают» последовательность «букв»-нуклеотидов. А затем сравнивают с диагностической панелью, отобранной из базы библиотек — уже расшифрованных геномов тысяч других людей. Панель подбирают под каждого пациента — с учетом анамнеза и клинических данных. Все это, разумеется, делают автоматические секвенаторы и компьютер.

И если 20 лет назад «чтение» генома занимало месяцы, требовало медленной и сложной расшифровки, то сегодня в лаборатории, с которой мы сотрудничаем, делают анализ за несколько рабочих дней.

Причем применяют сразу несколько методов: секвенирования нового поколения (NGS), секвенирование по Сэнгеру и метод флуоресцентной гибридизации (FISH). Вместе они позволяют прочесть всю последовательность ДНК опухоли, выяснить драйверные мутации — то есть те, которые запустили злокачественный процесс и теперь могут быть мишенью для таргетной терапии — и даже визуализировать весь кариотип (хромосомный набор).

Под стрелкой слева — слияние красного и зеленого сигнала — свидетельство о слияния генетического материала хромосом 9 и 22 с образованием химерной филадельфийской хромосомы.

Кроме того, в полном молекулярно-генетическом исследовании обязательно определяют микросателлитную нестабильность (MSI, microsatellite instability) — нарушение в работе механизма репарации ДНК, которые приводят к быстрому накоплению мутаций в клетках. Этот фактор позволяет делать прогноз по поводу дальнейшего течения заболевания.

Полиморфизм генов при бесплодии

Последняя группа генетических основ бесплодия включает полиморфизм генов. Изменения, известные как полиморфизм, могут привести к проблемам фертильности и репродуктивной функции как у мужчин, так и у женщин

Например, полиморфизм C677T гена MTHFR проявляется снижением активности метилентетрагидрофолатредуктазы – фермента, важного для метаболизма гомоцистеина и фолиевой кислоты. Это приводит к повышению уровня гомоцистеина в крови и, как следствие, к осложнениям, сопровождающим беременность (рецидивирующие выкидыши), а также к дефектам нервной трубки. 

Точно так же наличие полиморфизма гена DAZL (ген семейства DAZ, обнаруженный на аутосомных хромосомах – ответственный за ранние стадии образования яйцеклеток и сперматозоидов) связан с предрасположенностью к бесплодию. Более того, благодаря исследованиям стволовых клеток, выяснилось, что два гена, тесно связанных с DAZL – DAZ и BOULE – необходимы на более поздних стадиях развития гамет. 

Исследования локализации продуктов гена DAZ в зрелых мужских половых железах показывают их присутствие в основном в сперматогониях и сперматоцитах первого порядка. Однако использование антител против домена белка DAZ2 позволило обеспечить присутствие белков DAZ в сперматидах и зрелых сперматозоидах. Присутствие белка DAZ в половых клетках и сперматозоидах может указывать на то, что он играет роль в образовании и дифференцировке репродуктивных клеток, а также на их транскрипционно неактивных стадиях. 

Азооспермия

Идентификация генов, ответственных за производство спермы, должна в будущем прояснить механизмы, связанные с течением и контролем сперматогенеза, и предоставить данные о причинах бесплодия. В литературе также описано влияние полиморфизма генов POLG и FSHR – рецептора фолликулостимулирующего гормона. У женщин он стимулирует созревание фолликулов яичников и секрецию эстрогенов в зернистых клетках фолликулов яичников, а у мужчин вызывает увеличение семенных трубок и стимулирует рецепторы сперматогенеза и эстрогенез. 

Например, полиморфизм гена FSHR подтвержден у женщин с синдромом гиперстимуляции яичников, что делает их более чувствительными к действию гонадотропинов. Также было доказано, что аномалии рецепторов ФСГ являются причиной гипогонадизма. 

Более того, были идентифицированы отдельные гены, связанные с такими типами бесплодия, как гипогонадотропный гипогонадизм (генетический дефект, который, как считается, связан с дисфункцией гипоталамо-гипофизарной оси) и синдром Каллмана, инактивирующий мутацию гена KAL-1, кодирующий белок с адгезивными свойствами, участвующий в синаптогенезе. 

Несмотря на значительный прогресс в понимании роли некоторых генов, участвующих в патогенезе гипогонадотропного гипогонадизма, причина многих его случаев до сих пор неизвестна. Следует подчеркнуть, что наличие определенных форм полиморфизма гена FSHR вызывает различные реакции на гормональную терапию бесплодия у мужчин.