Нитроглицерин

Токсичность нитроглицерина[править | править код]

Физиологическое воздействиеправить | править код

Нитроглицерин высокотоксичен. Токсичность нитроглицерина объясняется тем, что он легко и быстро всасывается через кожу и слизистые оболочки (в особенности этому способствует слизистая ротовой полости, дыхательных путей и лёгких) в кровь.

Токсичной дозой для человека считается 25—50 мг.

Доза в 50—75 мг вызывает сильное отравление: происходит понижение АД, появляется сильная головная боль, головокружение, покраснение лица, сильное жжение в горле и под «ложечкой», возможна одышка, обморок, нередко наблюдается тошнота, рвота, колики, светобоязнь, недолговременные и проходящие расстройства зрения, параличи (особенно глазных мышц), шум в ушах, биение артерий, замедление пульса, синюшность, похолодание конечностей. Хроническое действие нитроглицерина (хроническое отравление организма нитроглицерином наблюдалось у работников, производящих динамит), вдыхание, а также приём внутрь больших доз (100—150 мг/кг) может привести к летальному исходу. LD100 для человека составляет около 112—210 мг/кг, смерть наступает в течение 2 минут.

Нитроглицерин также может вызывать сильное раздражение кожи. У работающих с динамитом развиваются упорные язвы под ногтями и на концах пальцев, высыпания на подошвах и между пальцами рук, сухость кожи и трещины. Втирание в кожу 1 капли нитроглицерина вызвало общее отравление, длившееся 10 часов.

ПДК нитроглицерина для рабочей зоны составляет 0,02 мг/дм³. Класс опасности — 2.

Побочные эффекты

головокружение, нитратная головная боль, тахикардия, гиперемия кожи, ощущение жара, снижение АД; редко (в основном при передозировке) — ортостатический коллапс, цианоз; ощущение сухости во рту, тошнота, рвота, боль в животе; редко (главным образом при передозировке) — тревожность, психотические реакции, заторможенность, дезориентация; редко — аллергические реакции (кожный зуд, сыпь); местные реакции при трансдермальном применении: гиперемия и зуд кожи, жжение, аллергический контактный дерматит; нечеткость зрения, общая слабость, гипотермия, метгемоглобинемия.

Медицинское использование

Три различных формы нитроглицерина: внутривенный, сублингвальный спрей и нитроглицериновый пластырь.

Нитроглицерин используется для лечения стенокардии , острого инфаркта миокарда , тяжелой гипертензии и острых спазмов коронарных артерий . Его можно вводить внутривенно , в виде сублингвального спрея или в виде пластыря, наносимого на кожу .

Стенокардия

GTN полезен для уменьшения приступов стенокардии , возможно, в большей степени, чем для купирования приступов стенокардии, когда-то начавшейся, путем увеличения концентрации NO в крови, также называемого фактором релаксации эндотелия , до того, как была известна структура NO как ответственного агента. Это привело к разработке трансдермальных пластырей тринитрата глицерина, обеспечивающих 24-часовое высвобождение. Однако эффективность тринитрата глицерина ограничена развитием толерантности / тахифилаксии в течение 2–3 недель длительного применения. Непрерывное введение и абсорбция (например, ежедневные таблетки и особенно кожные пластыри) ускоряют наступление толерантности и ограничивают полезность агента. Таким образом, тринитрат глицерина работает лучше всего при кратковременном импульсном дозировании. Глицерилтринитрат полезен при инфаркте миокарда (сердечном приступе) и отеке легких , опять же, лучше всего работает при быстром применении в течение нескольких минут после появления симптомов в виде пульсовой дозы. Его также можно вводить в виде сублингвальной или буккальной дозы в форме таблетка, помещенная под язык, или спрей в рот для лечения приступа стенокардии.

Другое использование

Предварительные данные указывают на эффективность тринитрата глицерина при лечении различных тендинопатий , как при лечении боли, так и при ускорении восстановления мягких тканей.

GTN также используется при лечении трещин заднего прохода , хотя обычно в гораздо меньшей концентрации, чем при лечении стенокардии.

GTN использовался для уменьшения боли, связанной с дисменореей .

Когда-то GTN использовался для профилактики и лечения остеопороза ; однако выяснилось , что исследователь Софи Джамал фальсифицировала результаты, что послужило поводом для одного из крупнейших случаев нарушения научной дисциплины в Канаде.

Толерантность

После длительного использования при хронических состояниях у пациента может развиться толерантность к нитратам — толерантность к таким агентам, как GTN, что снижает ее эффективность. Толерантность определяется как потеря симптоматических и гемодинамических эффектов GTN и / или потребность в более высоких дозах препарата для достижения тех же эффектов, и впервые была описана вскоре после введения GTN в сердечно-сосудистую терапию. Исследования показали, что толерантность к нитратам связана с сосудистыми аномалиями, которые могут ухудшить прогноз пациентов. К ним относятся эндотелиальная и вегетативная дисфункция.

Механизмы толерантности к нитратам изучались в течение последних 30 лет, и было предложено несколько гипотез, объясняющих толерантность, в том числе:

  1. расширение объема плазмы
  2. нарушение трансформации GTN в NO или родственные виды
  3. противодействие вазодилатации ГТН за счет нейрогормональной активации
  4. окислительный стресс

Недавние данные свидетельствуют о том, что вредная продукция свободных радикалов кислорода, вызванная GTN, может вызывать ряд аномалий, включая описанные выше, так что гипотеза окислительного стресса может представлять объединяющий принцип.

Неустойчивость и десенсибилизация [ править ]

В чистом виде нитроглицерин представляет собой контактное взрывчатое вещество , которое при физическом шоке приводит к его взрыву, и со временем он распадается до еще более нестабильных форм. Это делает нитроглицерин очень опасным для транспортировки или использования. В неразбавленном виде это одно из самых мощных взрывчатых веществ в мире, сопоставимое с недавно разработанными гексогеном и тэном .

В начале своей истории было обнаружено, что жидкий нитроглицерин « десенсибилизируется » при охлаждении примерно до 5-10 ° C (40-50 ° F). При этой температуре нитроглицерин замерзает, сжимаясь при затвердевании . Размораживание может вызвать повышенную чувствительность, особенно если присутствуют загрязнения или слишком быстрое нагревание. Химически «десенсибилизация» нитроглицерин можно до точки , где она может рассматриваться примерно как «безопасные» как современные взрывчатые вещества , например, путем добавления примерно от 10 до 30% этанола , ацетона , или динитротолуол(процент зависит от используемого десенсибилизирующего агента). Десенсибилизация требует дополнительных усилий для восстановления «чистого» продукта. В противном случае следует полагать, что десенсибилизированный нитроглицерин будет значительно труднее взорвать, что может сделать его бесполезным в качестве взрывчатого вещества для практического применения.

Серьезная проблема при использовании нитроглицерина связана с его высокой температурой замерзания 13 ° C (55 ° F). Твердый нитроглицерин гораздо более чувствителен к ударам, чем жидкость, что является обычным явлением для взрывчатых веществ. В прошлом нитроглицерин часто транспортировали в замороженном состоянии, но это приводило к большому количеству несчастных случаев во время процесса оттаивания непосредственно перед его использованием. Этот недостаток преодолевается за счет использования смесей нитроглицерина с другими полинитратами. Например, смесь нитроглицерина и динитрата этиленгликоля замерзает при -29 ° C (-20 ° F).

Использовать как взрывчатое вещество и метательное вещество [ править ]

Основное применение нитроглицерина по тоннажу — это взрывчатые вещества, такие как динамит, и топливо.

Нитроглицерин представляет собой маслянистую жидкость, которая может взорваться при воздействии тепла, удара или пламени.

Альфред Нобель разработал использование нитроглицерина в качестве взрывчатого вещества путем смешивания нитроглицерина с инертными абсорбентами , в частности « кизельгуром » или диатомитовой землей . Он назвал этот взрывной динамит и запатентовал его в 1867 году. Он был поставлен готовым к использованию в виде палочек, индивидуально завернутых в промасленную водонепроницаемую бумагу. Динамит и аналогичные взрывчатые вещества широко использовались для задач гражданского строительства , таких как бурение автомобильных и железнодорожных туннелей , горнодобывающая промышленность , очистка сельскохозяйственных угодий от пней, разработка карьеров идемонтажные работы . Точно так же военные инженеры использовали динамит при строительных и демонтажных работах.

Нитроглицерин также использовался в качестве ингредиента военного топлива для использования в огнестрельном оружии .

Нитроглицерин использовался в сочетании с гидроразрывом пласта , процессом, используемым для извлечения нефти и газа из сланцевых пластов. Этот метод включает вытеснение и детонацию нитроглицерина в естественных или гидравлически индуцированных системах трещин или вытеснение и детонацию нитроглицерина в гидравлически индуцированных трещинах с последующими выстрелами из ствола скважины с использованием гранулированного TNT .

Нитроглицерин имеет преимущество перед некоторыми другими взрывчатыми веществами в том, что при детонации он практически не производит видимого дыма. Следовательно, он полезен в качестве ингредиента при приготовлении различных видов бездымного пороха .

Его чувствительность ограничила применимость нитроглицерина в качестве военного взрывчатого вещества, а менее чувствительные взрывчатые вещества, такие как тротил , гексоген и октоген , в значительной степени заменили его в боеприпасах. Он остается важным в военной инженерии, и саперы по- прежнему используют динамит.

Затем Альфред Нобель разработал баллистит , объединив нитроглицерин и пушистый хлопок . Он запатентовал его в 1887 году. Баллистит был принят на вооружение правительствами ряда европейских стран в качестве военного топлива. Италия была первой, кто его принял. Британское правительство и правительства Содружества взамен использовали кордит , который был разработан сэром Фредериком Абелем и сэром Джеймсом Дьюаром из Соединенного Королевства в 1889 году. Первоначальный кордит Mk I состоял из 58% нитроглицерина, 37% хлопка и 5,0% вазелина. . И баллистит, и кордит изготавливались в виде «шнуров».

Изначально бездымные порохи были разработаны с использованием нитроцеллюлозы в качестве единственного взрывчатого ингредиента. Поэтому они были известны как одноосновное топливо. Также был разработан ряд бездымных порохов, которые содержат как нитроцеллюлозу, так и нитроглицерин, известные как двухосновные пропелленты. Изначально бездымные порохи поставлялись только для использования в военных целях, но вскоре они были разработаны и для гражданского использования, и их быстро применили в спорте. Некоторые из них известны как спортивные порошки. Пропелленты на тройной основе содержат нитроцеллюлозу, нитроглицерин и нитрогуанидин , но зарезервированы в основном для боеприпасов сверхбольшого калибра, таких как те, которые используются в танковых пушках и морской артиллерии . Взрывной желатин, также известный как гелигнит, был изобретен Нобелем в 1875 году с использованием нитроглицерина, древесной массы и нитрата натрия или калия . Это было раннее, дешевое, гибкое взрывное устройство.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с вазодилататорами, ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, бета-адреноблокаторами, диуретиками, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами МАО, этанолом, этанолсодержащими препаратами возможно усиление гипотензивного эффекта глицерила тринитрата.При одновременном применении с бета-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов усиливается антиангинальное действие.При одновременном применении с симпатомиметиками возможно снижение антиангинального эффекта глицерила тринитрата, который, в свою очередь, может уменьшать прессорный эффект симпатомиметиков (в результате возможна артериальная гипотензия).При одновременном применении средств, обладающих антихолинергической активностью (в т.ч. трициклических антидепрессантов, дизопирамида) развивается гипосаливация, сухость во рту.Имеются ограниченные данные о том, что ацетилсалициловая кислота, применяемая в качестве анальгезирующего средства, повышает концентрацию нитроглицерина (глицерила тринитрата) в плазме крови. Это может сопровождаться усилением гипотензивного эффекта и головными болями.В ряде исследований наблюдалось уменьшение вазодилатирующего эффекта нитроглицерина (глицерила тринитрата) на фоне длительной терапии ацетилсалициловой кислотой.Полагают, что возможно усиление антиагрегантного действия ацетилсалициловой кислоты на фоне применения нитроглицерина (глицерила тринитрата).При одновременном применении с нитроглицерина уменьшается действие ацетилхолина, гистамина, норэпинефрина.На фоне в/в введения нитроглицерина возможно уменьшение антикоагулянтного эффекта гепарина.При одновременном применении возможно повышение биодоступности дигидроэрготамина и снижение антиангинального эффекта нитроглицерина (глицерила тринитрата).При одновременном применении с новокаинамидом возможно усиление гипотензивного эффекта и развитие коллапса.При одновременном применении с ризатриптаном, суматриптаном повышается риск развития спазма коронарных артерий; с силденафилом — риск развития тяжелой артериальной гипотензии и инфаркта миокарда; с хинидином — возможен ортостатический коллапс; с этанолом — резкая слабость и головокружение.

Получение[править | править код]

В лаборатории получают этерификацией глицерина смесью концентрированной азотной и серной кислот. Кислоты и глицерин должны быть очищены от примесей. Для обеспечения безопасности процесса и хорошего выхода по глицерину кислотная смесь должна иметь малое содержание воды.

Процесс начинают со смешения олеума (или лабораторной 98%-й серной кислоты) и меланжа. Смешение кислот производят при охлаждении для предотвращения термического разложения концентрированной азотной кислоты. Глицерин вносят из капельной воронки при интенсивном перемешивании и постоянном охлаждении колбы льдом (можно с добавлением пищевой соли). Контроль температуры осуществляют ртутным или электронным термометром. Процесс смешения кислот можно выразить в упрощенном виде следующей реакцией:

2H2SO4+HNO3→H2SO4⋅H2O+NO2HSO4{\displaystyle {\mathsf {2H_{2}SO_{4}+HNO_{3}\rightarrow H_{2}SO_{4}\cdot H_{2}O+NO_{2}HSO_{4}}}}

Реакция равновесная с сильным смещением равновесия влево. Серная кислота необходима для связывания воды в прочные сольваты и для протонирования молекул азотной кислоты с целью образования катионов нитрозония NO2+. Положительный заряд делокализован по всем электронным орбиталям катиона, что обеспечивает его устойчивость.

Затем реакционную смесь кислот и глицерина выдерживают непродолжительное время при охлаждении льдом. Жидкость расслаивается на два слоя. Нитроглицерин легче нитрующей смеси и всплывает в виде мутного слоя. Процесс этерификации проводят при температурах в районе 0˚С. При более низких температурах скорость процесса мала, при более высоких температурах процесс становится опасным и резко уменьшается выход продукта. Превышение температуры выше 25 °С грозит взрывом, поэтому синтез должен проводиться при строжайшем температурном контроле. Уравнение этерификации глицерина азотной кислотой в присутствии серной кислоты можно упрощенно записать следующим образом:

CH2OH-CH(OH)-CH2OH+3NO2HSO4→CH2ONO2-CHONO2-CH2ONO2{\displaystyle {\mathsf {CH_{2}OH{\text{-}}CH(OH){\text{-}}CH_{2}OH+3NO_{2}HSO_{4}\rightarrow CH_{2}ONO_{2}{\text{-}}CHONO_{2}{\text{-}}CH_{2}ONO_{2}}}}

Верхний слой из реакционного стакана (колбы) сразу сливают в большой объём холодной воды при перемешивании.

Температура воды должна быть 6—15 °C, объём — не менее, чем в 100—110 раз превосходить объём полученного НГЦ. Кислоты растворяются в воде, а нитроглицерин оседает на дно ёмкости в виде мутных капель бежевого цвета. Воду сливают и заменяют новой порцией холодной воды с добавлением небольшого количества соды (1—3 % по массе).

Окончательную промывку производят небольшим количеством содового раствора до нейтральной реакции водной фазы. Для получения максимально чистого нитроглицерина (например, для исследовательских целей) производят последнюю очистку промывкой водой, что позволяет отделить остатки соды и нитрата натрия. Недостатки лабораторного получения НГЦ во многом связаны с необходимостью использования большого объёма промывных вод, что резко снижает выход продукта из-за безвозвратных потерь НГЦ на растворимость в воде, на практике эти потери могут достигать 30—50 % от всего полученного продукта.

Большой объём промывных вод, напротив, позволяет максимально быстро и безопасно промыть НГЦ.

Недостаточная промывка НГЦ от кислотных примесей и продуктов неполной этерификации приводит к очень низкой устойчивости продукции (пороха, ТРТ, БВВ и пр.) и делает НГЦ крайне опасным.

В промышленности получают непрерывным нитрованием глицерина нитрующей смесью в специальных инжекторах. Полученную смесь сразу разделяют в сепараторах (преимущественно системы Биацци). После промывки нитроглицерин используют в виде водной эмульсии, что упрощает и делает более безопасным его транспортировку между цехами. В связи с возможной опасностью взрыва НГЦ не хранят, а сразу перерабатывают в бездымный порох или взрывчатые вещества.

Большую часть производственных помещений предприятия, производящего НГЦ, занимают цеха по очистке и переработке жидких стоков и других отходов производства. Наиболее перспективные технологии данного направления основаны на замкнутых циклах использования оборотных сред (промывная вода, отработанная кислотная смесь и др.).

Промышленное воздействие [ править ]

Нечастое воздействие высоких доз нитроглицерина может вызвать сильные головные боли, известные как « головная боль » или « головная боль ». Эти головные боли могут быть достаточно сильными, чтобы вывести из строя некоторых людей; однако после длительного воздействия у людей развивается толерантность и зависимость от нитроглицерина. Хотя это случается редко, синдром отмены может быть фатальным. Симптомы отмены включают боль в груди и другие проблемы с сердцем. Эти симптомы можно облегчить при повторном контакте с нитроглицерином или другими подходящими органическими нитратами.

Для рабочих на предприятиях по производству нитроглицерина (NTG) последствия отмены иногда включают «воскресные сердечные приступы» у тех, кто регулярно подвергается воздействию нитроглицерина на рабочем месте, что приводит к развитию толерантности к венодилатирующим эффектам. В выходные рабочие теряют толерантность, и когда они снова подвергаются воздействию в понедельник, резкое расширение сосудов вызывает учащенное сердцебиение , головокружение и головную боль, это называется «болезнью понедельника».

Люди могут подвергаться воздействию нитроглицерина на рабочем месте при вдыхании, абсорбции через кожу, глотании или попадании в глаза. Управление по безопасности и гигиене труда установило законный предел ( допустимый предел воздействия ) для воздействия нитроглицерина на рабочем месте на уровне 0,2 ppm (2 мг / м 3 ) воздействия на кожу в течение 8-часового рабочего дня. Национальный институт профессиональной безопасности и здоровье установил рекомендуемый предел экспозиции 0,1 мг / м 3 воздействия на кожу в течение 8-часового рабочего дня. При уровне 75 мг / м 3 нитроглицерин немедленно опасен для жизни и здоровья .

Механизм действия [ править ]

GTN представляет собой пролекарство, которое необходимо денитрировать с дальнейшим восстановлением нитрит- аниона или родственных ему веществ с образованием активного метаболита оксида азота (NO). Органические нитраты, которые проходят эти два этапа в организме, называются нитровазодилататорами , а денитрация и восстановление происходят с помощью различных механизмов. Механизм, с помощью которого такие нитраты производят NO, широко оспаривается. Некоторые считают ласковые слова ], что органические нитраты производят NO, реагируя с сульфгидрильными группами, в то время как другие полагают, что такие ферменты, как S-трансферазы глутатиона ,цитохром P450 (CYP) и ксантин оксидоредуктаза являются основным источником биоактивации GTN. В последние годы [ когда? ] было получено множество доказательств [ необходима цитата ], которые подтверждают вывод о том, что клинически значимая денитрация и восстановление GTN производят 1,2-глицерилдинитрат (GDN) и NO, и что эта реакция катализируется митохондриальной альдегиддегидрогеназой (ALDH2 или mtALDH).

NO, продуцируемый в этом процессе, является мощным активатором гуанилилциклазы (GC) посредством гем- зависимых механизмов; эта активация приводит к образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) из гуанозинтрифосфата (ГТФ). Среди других ролей цГМФ служит субстратом для цГМФ-зависимой протеинкиназы, которая активирует фосфатазу легкой цепи миозина . [ Требуется уточнение ] Таким образом, производство NO из экзогенных источников , таких как GTN повышает уровень цГМФ внутри клетки, и стимулирует дефосфорилирование из миозина, который инициирует расслабление гладкомышечных клеток в кровеносных сосудах.

На волне успеха

Темпы производства динамита неуклонно росли, и за следующие восемь лет Альфред открыл 17 заводов. Взрывчатка Нобеля помогла завершить работу над 15-километровым Готардским тоннелем в Альпах и Коринфским каналом в Греции. Динамит также использовали при строительстве свыше 300 мостов и 80 тоннелей. Но вскоре у основателя бизнес-империи начали появляться конкуренты, что заставило Нобеля задуматься о модернизации взрывчатки.

  • Готардский тоннель в Альпах

Динамит был слабее чистого нитроглицерина, его сложно было использовать под водой, а при долгом хранении он терял свои свойства. Тогда Альфреду пришла в голову новая идея — если верить легенде, вновь совершенно случайно. Во время проведения опытов он порезал палец стеклом разбившейся колбы. Рану обработал коллодием — густым клейким раствором, который при высыхании образует тонкую плёнку. Нобель предположил, что это вещество отлично смешается с нитроглицерином. И оказался прав. На следующий день он соорудил новую взрывчатку — «гремучий студень», названный впоследствии самым совершенным динамитом.

Промышленное воздействие

Редкое воздействие высоких доз нитроглицерина может вызвать сильную головную боль, известную как « головная боль » или «удар головой». Эти головные боли могут быть достаточно серьезными, чтобы вывести из строя некоторых людей; однако у людей развиваются толерантность и зависимость от нитроглицерина после длительного воздействия. Хотя это случается редко, синдром отмены может быть фатальным. Симптомы отмены включают боль в груди и другие проблемы с сердцем. Эти симптомы можно облегчить при повторном контакте с нитроглицерином или другими подходящими органическими нитратами.

Для рабочих на предприятиях по производству нитроглицерина (NTG) последствия отмены иногда включают «воскресные сердечные приступы» у тех, кто регулярно подвергается воздействию нитроглицерина на рабочем месте, что приводит к развитию толерантности к венодилатирующим эффектам. В выходные рабочие теряют толерантность, и когда они снова подвергаются воздействию в понедельник, резкое расширение сосудов вызывает учащенное сердцебиение , головокружение и головную боль. Это называется «болезнью понедельника».

Люди могут подвергаться воздействию нитроглицерина на рабочем месте при вдыхании, абсорбции через кожу, проглатывании или попадании в глаза. Управление по охране труда и здоровья установило законный предел ( допустимый предел воздействия ) для воздействия нитроглицерина на рабочем месте, равный 0,2 ppm (2 мг / м 3 ) воздействия на кожу в течение 8-часового рабочего дня. Национальный институт профессиональной безопасности и здоровье установил рекомендуемый предел экспозиции 0,1 мг / м 3 воздействия на кожу в течение 8-часового рабочего дня. При уровне 75 мг / м 3 нитроглицерин немедленно опасен для жизни и здоровья .